基于來(lái)自臨床III期研究的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應(yīng)證，于2023年6月正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良。創(chuàng)新本就不易，后來(lái)居上、“全球首創(chuàng)”就更是難上加難，自主研發(fā)的藥物如果能夠做到這一點(diǎn)，無(wú)疑意義非凡。而近期，百濟(jì)神州與綠葉制藥開(kāi)展合作，負(fù)責(zé)商業(yè)化的一款注射用戈舍瑞林微球(“百拓維”)就實(shí)現(xiàn)了這樣的創(chuàng)新突破!目前注射用戈舍瑞林微球已在國(guó)內(nèi)接連獲批前列腺癌和乳腺癌治療兩項(xiàng)適應(yīng)癥。相信讀者們和奇點(diǎn)糕一樣，第一時(shí)間看到“微球制劑”自然會(huì)對(duì)它的由來(lái)和創(chuàng)新性價(jià)值感到好奇，那就聽(tīng)奇點(diǎn)糕慢慢道來(lái)吧。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

微球雖小，優(yōu)勢(shì)卻大，背后學(xué)問(wèn)有哪些?顧名思義，微球是指尺寸在微米級(jí)(直徑一般為1-250微米)的球體，而微球制劑類藥物的制備需通過(guò)物理手段，將治療藥物溶解或分散到高分子材料中來(lái)實(shí)現(xiàn)，根據(jù)微球結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，可將微球制劑分為成孔性微球、雙層微球及磁性微球三類。不管是哪一類微球制劑，通常都以皮下或肌肉注射的方式給藥，而后隨著微球載體材料的降解，藥物就會(huì)在患者體內(nèi)緩慢釋放。

微球制劑的制備及釋放過(guò)程——以關(guān)節(jié)炎治療藥物為例(圖片來(lái)源：Bioactive Materials)

不難看出，微球制劑的起效模式，很適合需要重復(fù)多次、乃至長(zhǎng)期接受特定藥物治療的患者：微球制劑平穩(wěn)、持續(xù)、緩慢釋放藥物，不僅能保持患者體內(nèi)血藥濃度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、避免藥物過(guò)早釋放，還意味著“打一針管很久”，患者不必頻繁接受注射，這對(duì)改善患者治療過(guò)程中的依從性很有幫助[1];如果材料選擇得當(dāng)，微球制劑還能靶向特定的組織或器官。自1986年首個(gè)微球制劑上市，到現(xiàn)在也已經(jīng)過(guò)了30多年，全球共有18款微球類藥物上市，治療的疾病則覆蓋癌癥、內(nèi)分泌疾病、精神分裂癥等，其中最早在我國(guó)上市的微球制劑，均為針對(duì)前列腺癌的促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑藥物。而且隨著微球技術(shù)、材料和研發(fā)思路不斷升級(jí)，微球制劑長(zhǎng)效性、安全性和靶向性也越來(lái)越好。

但創(chuàng)新是永不止步的，用于前列腺癌治療的微球制劑更是亟待革新。前列腺癌領(lǐng)域早期長(zhǎng)效微球制劑產(chǎn)品均在上個(gè)世紀(jì)上市，鑒于當(dāng)時(shí)設(shè)備、技術(shù)和質(zhì)控等條件限制，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、可控性，以及技術(shù)先進(jìn)性等方面都存在問(wèn)題，很難跟上革新的要求。而作為全球首個(gè)獲批上市的戈舍瑞林微球制劑，百拓維研發(fā)“啟航”的動(dòng)力還不止于此，面對(duì)的挑戰(zhàn)也不在少數(shù)，但為了給癌癥患者帶來(lái)更好的治療選擇，輕舟就必須沖過(guò)萬(wàn)重山。直面高深技術(shù)壁壘，自主創(chuàng)新是唯一選擇與此前獲批治療前列腺癌的其它分子一樣，戈舍瑞林也是在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的GnRH激動(dòng)劑藥物，且是雄激素剝奪治療(ADT，俗稱去勢(shì)治療)的重要選擇，其使用貫穿前列腺癌治療的全過(guò)程，還往往與其它治療手段聯(lián)合使用;而相比亮丙瑞林等同類藥物，戈舍瑞林與GnRH受體的親和力更高，因此能夠更好地改善患者癥狀和PSA等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[2-3]。

ADT治療往往貫穿前列腺癌治療全過(guò)程

但當(dāng)前我國(guó)臨床上使用的戈舍瑞林，藥物劑型均為緩釋植入劑，其藥物釋放過(guò)程相對(duì)較不穩(wěn)定、患者體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)較大[4]，甚至可能出現(xiàn)“閃爍反應(yīng)”，即GnRH激動(dòng)劑治療使患者睪酮水平短暫升高，可能加重前列腺癌本身導(dǎo)致的各種臨床癥狀，乃至危及患者生命[5];此外，戈舍瑞林植入劑注射要使用粗針頭，患者看到針頭可能心生恐懼，醫(yī)護(hù)人員的操作也有難度，還需要做專門的準(zhǔn)備工作，這實(shí)在稱不上對(duì)醫(yī)患雙方友好。更何況我國(guó)前列腺癌患者正不斷增多，預(yù)計(jì)到2030年每年新發(fā)病例將突破30萬(wàn)例[6]，需要治療的患者越來(lái)越多，但戈舍瑞林植入劑卻停滯不前，肯定不能實(shí)現(xiàn)讓前列腺癌患者活得更久、活得更好的目標(biāo)。迫切的臨床需求，就會(huì)轉(zhuǎn)化為藥物研發(fā)的動(dòng)力。而從微球技術(shù)的角度來(lái)看，國(guó)產(chǎn)藥物實(shí)現(xiàn)突破還有另一層極為重要的意義：既往獲批上市的微球制劑，特別是長(zhǎng)效緩釋微球制劑，均為國(guó)外企業(yè)所研發(fā)，而我國(guó)自研微球制劑此前還不能突破同類進(jìn)口藥物的技術(shù)障礙，已獲批的國(guó)產(chǎn)GnRH激動(dòng)劑微球?qū)嶋H上并未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，意味著它們打破不了國(guó)外先進(jìn)技術(shù)的壁壘。

研發(fā)起步晚、技術(shù)難度大，國(guó)產(chǎn)微球制劑想要以研發(fā)而非仿制實(shí)現(xiàn)全球首創(chuàng)，難度可想而知。而注射用戈舍瑞林微球能夠?qū)崿F(xiàn)突破，離不開(kāi)我國(guó)研究人員的不懈努力，來(lái)自臨床III期關(guān)鍵研究的詳實(shí)證據(jù)，則是注射用戈舍瑞林微球改善患者治療體驗(yàn)的實(shí)證。療效不減但治療體驗(yàn)更好，微球創(chuàng)新邁出成功第一步，據(jù)相關(guān)人士介紹，戈舍瑞林微球研發(fā)項(xiàng)目于2010年正式立項(xiàng)，經(jīng)過(guò)5年多的不懈探索，研發(fā)團(tuán)隊(duì)相繼突破了關(guān)鍵高分子輔料合成、藥效學(xué)和藥理學(xué)的系統(tǒng)化評(píng)價(jià)、長(zhǎng)效微球制劑的規(guī)模化放大等一系列難題，使其于2016年獲批開(kāi)始臨床研究，并于2021和2022年相繼完成治療前列腺癌、乳腺癌的關(guān)鍵臨床III期研究，進(jìn)而獲批上市。

作為全球首個(gè)且唯一獲批的戈舍瑞林微球產(chǎn)品，百拓維從關(guān)鍵輔料到制劑均為我國(guó)自主研發(fā)，且采用了二代乳化溶劑揮發(fā)法更新工藝，實(shí)現(xiàn)了高達(dá)90%以上的藥物包封率和批次間高穩(wěn)定性，并改善藥物的釋放效果。該產(chǎn)品打破了20多年來(lái)進(jìn)口戈舍瑞林植入劑的壟斷地位，而且沒(méi)有單純仿制早先上市、不夠先進(jìn)的微球制劑，而是選擇走劑型改良的開(kāi)發(fā)策略。目前注射用戈舍瑞林微球用于前列腺癌的臨床III期研究論文已公布，從研究結(jié)果來(lái)看，注射用戈舍瑞林微球的去勢(shì)成功率與戈舍瑞林植入劑相當(dāng)：該研究采用非劣效性設(shè)計(jì)，治療29天時(shí)(起始治療后的第2次注射)兩組去勢(shì)患者比例分別為99.3%和100%，維持至第85天時(shí)(起始治療后第3次注射)的比例則分別為99.3%和97.8%，注射用戈舍瑞林微球療效達(dá)到非劣于戈舍瑞林植入劑的標(biāo)準(zhǔn)。在主要終點(diǎn)及其它次要終點(diǎn)表現(xiàn)相當(dāng)?shù)那闆r下，注射用戈舍瑞林微球組患者注射部位不良反應(yīng)(如疼痛、紅腫等)發(fā)生率顯著低于戈舍瑞林植入劑組(0 vs. 1.4%)，證實(shí)了其改善患者治療體驗(yàn)的價(jià)值，畢竟傳統(tǒng)植入劑注射針頭有1.6毫米粗，而注射用戈舍瑞林微球針頭外徑僅為0.8毫米，改善顯而易見(jiàn);此外，研究中也未發(fā)現(xiàn)與注射用戈舍瑞林微球治療相關(guān)、并導(dǎo)致停藥和退出研究的不良事件[7]。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、泌尿腫瘤 MDT 首席專家葉定偉教授指出，注射用戈舍瑞林微球在臨床療效和安全性與植入劑型一致，注射方式、患者體驗(yàn)更佳，為前列腺癌臨床治療提供了更多選擇。

百拓維治療前列腺癌的臨床III期研究安全性數(shù)據(jù)匯總，基于來(lái)自臨床III期研究的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，注射用戈舍瑞林微球治療前列腺癌的適應(yīng)證，于2023年6月正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，特別值得一提的是，注射用戈舍瑞林微球是以“2.2類改良型新藥”的身份注冊(cè)獲批，此類藥物是指含有已知活性成份的新劑型(包括新的給藥系統(tǒng))、新處方工藝、新給藥途徑，且應(yīng)“具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)”，即顯著提高療效或保持療效的同時(shí)，顯著降低不良反應(yīng)或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，或顯著提高用藥依從性。隨著人口老齡化等因素的影響，前列腺癌等惡性腫瘤患者的人數(shù)不斷擴(kuò)大，且患者往往需要長(zhǎng)期甚至終生服藥。注射用戈舍瑞林微球作為長(zhǎng)效微球制劑，顯然是應(yīng)對(duì)上述改變的有效策略，它能減少患者掛號(hào)就醫(yī)頻次及接受注射治療的成本，改善患者治療依從性和醫(yī)療資源利用率，而未來(lái)如注射用戈舍瑞林微球還有望進(jìn)一步加強(qiáng)可及性，為患者提供經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的選擇。

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